紫柏凝胶治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒感染临床研究

摘要：目的 观察中药复方紫柏凝胶治疗宫颈高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染的疗效，为中药治疗HR-HPV提供临床依据。方法 收集中医诊断为湿热下注型带下病的宫颈HR-HPV感染者62例，治疗组32例用紫柏凝胶治疗，对照组30例不用药随诊观察，2个疗程后比较疗效。结果 治疗组和对照组症状、体征评分和痊愈率分别为28.12%（9/32）、3.33%（1/30），有效率分别为90.63%（29/32）和30.00%（9/30），治疗组明显优于对照组（P<0.01）；病毒载量治愈率分别为37.5%（12/32）和10.00%（3/30），有效率分别为81.25%（28/32）和53.33%（16/30），治疗组明显优于对照组（P<0.05）。治疗组阴道镜Reid评分较对照组明显降低（P<0.01）；治疗组宫颈液基薄层细胞学检测和病理特征均有明显改善，优于对照组。结论 紫柏凝胶能有效改善宫颈HR-HPV感染者的临床症状、体征，显著降低病毒载量，改善宫颈细胞学检测及组织病理学指标，是治疗宫颈HR-HPV感染的有效药物。

关键词：人乳头瘤病毒感染；中医疗法；紫柏凝胶

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2012.06.005

中图分类号：R271.917.4 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2012）06-0009-04

已有研究表明，高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染是宫颈癌发病的必要条件[1]，因此，在防治宫颈癌过程中，治疗宫颈HR-HPV感染尤为重要。目前临床尚无确切有效的治疗药物，研制成功的疫苗由于其不能针对所有亚型及其不确定的不良反应，应用也受到限制。中医辨证论治理论和不良反应小的天然中药使中医药治疗成为研究热点。紫柏凝胶为本院名老中医郭志强教授治疗湿热下注型带下病的经验方，我们将其用于治疗宫颈HR-HPV感染取得良好疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集2011年2-10月就诊于本院的中医诊断为带下病湿热下注证型的宫颈HR-HPV感染病例共62例，采用半随机方式分为2组（尊重个别患者意愿，强烈要求分配到治疗组）。治疗组32例，年龄22～49岁，平均（33.63±8.27）岁；病理诊断宫颈炎者15例，宫颈上皮内瘤变Ⅰ级（CINⅠ）13例，宫颈上皮内瘤变Ⅱ级（CINⅡ）4例；病程3～18个月，平均（8.38±6.43）月。对照组30例，年龄19～49岁，平均（34.87±9.92）岁；宫颈炎14例，CINⅠ12例，CINⅡ4例；病程2～20个月，平均（7.76±5.39）月。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 HR-HPV感染诊断标准

取宫颈脱落细胞，用标准第2代杂交捕获试验方法（HC-Ⅱ）检测16、18、33型等13种亚型的HR-HPV，结果≥1 RLU/CO为阳性。

1.3 中医诊断标准

参照《中医妇科学》[2]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]带下病之湿热下注型标准拟定。主症：①带下量多；②色黄或呈脓性；③或赤白相兼或带下夹血；④质稠味臭。兼症：①阴痒，或有痛感；②小便频、尿赤；③大便黏腻不爽；④口干不渴；⑤小腹胀痛灼热感。舌脉：舌红，苔黄腻，脉滑或滑数。主症①必备，其他几条具备2条即可，兼症及舌脉具备任意2条即可。

1.4 病例纳入标准

①符合以上诊断标准的18～50岁有性生活且月经规律的女性；②宫颈活检病理诊断为CINⅡ以下者；③自愿接受中药治疗能够按时回访，按要求完成临床治疗观察者；④无其他急性病和影响用药的慢性病；⑤入选前半年未接受激素类药物或放化疗治疗者；⑥肝肾功能正常无严重药物过敏史者；⑦签署知情同意书者。

1.5 病例排除标准

①妊娠期、哺乳期妇女或者入组后查出怀孕者；②入组后终止治疗或要求退出者；③未完成疗程或不按照规定用药者；④治疗期间查出患其他疾病需要治疗而可能影响本研究治疗者；⑤治疗期间疗程未结束，病情加重病变进展经确诊为宫颈上皮内瘤变Ⅲ级（CINⅢ）、原位癌、浸润癌者。

2 方法

2.1 治疗方法

治疗组应用中药紫柏凝胶（由紫草、黄柏、莪术、金银花、苦参、白及、百部、儿茶、冰片组成，云南省药物研究所制备）宫颈局部治疗。于月经干净后，由专门负责的医生为入组患者上药。无菌窥器暴露宫颈，无菌碘伏棉球擦拭去除阴道壁分泌物及宫颈黏液，取紫柏凝胶约3 g（相当于原药材0.54 g），均匀涂于宫颈表面并覆盖宫颈外口，隔日1次，10次为1个疗程，连续用药2个疗程。月经期停止用药。治疗期间禁止性生活。2个疗程结束月经干净复查各项指标。对照组不用药而随诊观察， 2个疗程后复查各项指标。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 临床症状、体征 根据临床观察，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]中药治疗带下病及宫颈糜烂临床研究指导原则中症状、体征评分标准，加以综合改良制定症状、体征评分。分别于治疗前后记录各项症状、体征，累计评分，比较治疗前后评分的变化。

2.2.2 病毒载量 暴露宫颈，用专用宫颈刷在宫颈鳞柱交接部刷取宫颈脱落细胞，用HC-Ⅱ法检测13种亚型的HR-HPV，记录病毒载量数值，比较治疗前后数值的变化。

2.2.3 宫颈液基薄层细胞学检测 分别于治疗前后用专用宫颈刷在宫颈外口鳞柱交接部顺时针转动5圈，收集宫颈脱落细胞，涮洗到保存瓶中，经制片机程序化制成薄层细胞涂片，固定、染色后经细胞学专业医师统一阅片，按照TBS诊断系统（2001）[4]报告结果。比较2组宫颈液基薄层细胞学检测（LCT）结果的变化。

2.2.4 阴道镜下宫颈局部的图像变化 所有患者月经干净1周内（检查前3 d禁止性生活、阴道用药或妇科内诊）使用北泠BLM-C8光电一体化阴道镜系统进行检查，充分暴露宫颈，先肉眼观察宫颈形态、颜色、有无异常赘生物等，先后用生理盐水和5%醋酸棉球覆盖浸润宫颈，30～60 s后开始动态观察宫颈上皮变化，最后涂复方碘溶液，观察碘着色情况，记录各阶段图像并按照Reid评分标准[5]评分。比较治疗前后评分变化。

2.2.5 宫颈活检组织病理学检查 前述阴道镜检查下在碘着色阴性区或者可疑病变区多点活检宫颈组织。对于LCT和HPV检测阳性而镜下无明显异常图像者，在宫颈3、6、9、12四点常规活检，不满意阴道镜进行宫颈管搔刮术，取材组织送病理学检查。记录治疗前后病理结果。

2.3 疗效标准

2.3.1 临床症状、体征疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[3]制定。痊愈：症状、体征积分比≥90%；显效：70%≤症状、体征积分比<90%；有效：30%≤症状、体征积分比<70%；无效：症状、体征积分比<30%。积分比（%）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。

2.3.2 病毒载量疗效判定标准 参照文献[6]制定。痊愈：HPV载量<1.0 RLU/CO；显效：HPV载量下降≥60%；有效：HPV载量下降≥30%；无效：HPV载量下降<30%或上升。

2.4 统计学方法

应用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，非正态分布数据采用非参数检验，P<0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 治疗前后症状、体征积分和病毒载量的变化

2组症状、体征积分治疗前差异无统计学意义（t=-0.046， P=0.963）；2组治疗前后自身比较，积分均明显下降（t治疗组=13.184，t对照组=6.288，P=0.000）；2组间治疗后比较，经非参数检验差异有统计学意义（Z=-4.775，P=0.000）。说明紫柏凝胶能明显改善患者症状、体征评分，且优于对照组。2组病毒载量值治疗前差异无统计学意义（Z=-0.042，P=0.966）；治疗组治疗前后比较差异有统计学意义（Z=4.095，P=0.000），对照组治疗前后比较差异有统计学意义（t=3.663，P=0.001）；2组治疗后比较，差异有统计学意义（Z=-2.712，P=0.007）。说明即紫柏凝胶能显著降低HPV载量值，且明显优于对照组。见表1。

3.2 2组症状、体征积分疗效及病毒载量疗效比较

治疗组和对照组症状体征改善的有效率分别为90.63% （29/32）和30.00%（9/30），经卡方检验比较，差异有统计学意义（χ2=23.987，P=0.000）；治愈率分别为28.13%（9/32）和3.33%（1/30），差异有统计学意义（χ2=5.322，P=0.021）。说明紫柏凝胶改善症状、体征疗效显著，且明显优于对照组。2组病毒载量有效率分别为87.50%（28/32）和53.33%（16/30），经卡方检验比较，差异有统计学意义（χ2=8.733，P=0.003）；治愈率分别为37.50%（12/32）和10.00%（3/30），差异有统计学意义（χ2=6.385，P=0.012）。说明紫柏凝胶降低病毒载量疗效显著，且明显优于对照组。见表2、表3。

3.3 治疗前后宫颈液基薄层细胞学检测结果

治疗组疗前LCT检测结果为：HSIL 3例，LSIL 5例，ASCUS 17例（其中1例ASC-H），反应性改变6例，正常1例；治疗后HSIL、LSIL、炎性反应性改变均为0例，ASCUS 4例，正常28例。对照组治疗前HSIL 2例，LSIL 4例，ASCUS 18例，炎性反应性改变5例，正常1例；疗后HSIL 1例，LSIL 3例，ASCUS 16例，正常10例。治疗组LCT结果明显改善，对照组也有一定程度改善，但治疗组明显优于对照组。

3.4 阴道镜图像的变化

经非参数检验，2组治疗前Reid评分差异无统计学意义（Z=-0.352，P=0.725）；治疗组治疗前后评分差异有统计学意义（Z=-4.815，P=0.000），对照组治疗前后比较差异有统计学意义（Z=-2.673，P=0.008）；2组治疗后比较差异有统计学意义（Z=-3.887，P=0.000）。说明紫柏凝胶能显著改善患者宫颈阴道镜图像，且明显优于对照组。见表4。

3.5 组织病理学变化

治疗组32例，治疗前宫颈组织活检病理结果为：CINⅡ4例，CINⅠ13例，慢性宫颈炎15例；治疗后4例CINⅡ者2例CIN消失转为慢性宫颈炎，1例转为CINⅠ，1例转为局灶CINⅡ。13例CINⅠ者有9例CIN消失转为慢性宫颈炎，另4例转为局灶CINⅠ或者CINⅠ位点数减少。15例宫颈炎者病理仍为宫颈炎，但鳞状上皮增生、腺上皮鳞化减轻或消失，挖空细胞数量减少者共11例。可见紫柏凝胶治疗后组织病理学有明显改善，病情减轻。

对照组30例，疗前CINⅡ4例，CINⅠ12例，慢性宫颈炎14例。有4例病理为炎症者疗后拒绝取活检。4例CINⅡ疗后1例转为CINⅠ，1例转为宫颈炎，1例无改变，1例转为CINⅡ累及腺体而建议手术治疗。12例CINⅠ，2例转为CINⅡ，6例无变化，4例转为局灶CINⅠ或CINⅠ位点数减少。10例宫颈炎，1例转为CINⅠ，5例无变化，4例出现鳞状上皮增生、腺上皮鳞化减轻或消失，挖空细胞数量减少。可见对照组病理学变化上，部分患者病情有加重，少部分患者病情减轻。

2组比较，治疗组的病理改善明显优于对照组。见图1。

4 讨论

文献报道，已婚妇女中生殖道感染HPV终身积累概率甚至达40%，约有10%～15%感染妇女可能发生持续感染且多为HR-HPV[7]。由于其与宫颈癌发生的密切关系而逐渐成为研究热点，然而目前除了针对癌前病变的物理及手术治疗方法外尚无治疗药物。众多研究者把目光集中在不良反应小的中药研发上面。我们经过临床观察发现，宫颈HR-HPV感染的主要症状为白带异常、性交出血、白带带血等异常阴道流血及腰痛腹痛，主要异常体征为柱状上皮异位，属中医带下病之湿热下注型。我们认为湿、热、毒邪侵袭为致病之因，脾肾之虚、肝气之郁、气血瘀滞为病机之根本，湿热毒瘀伤及冲任带脉为发病之关键环节。故选用名老中医郭志强教授治疗湿热下注型带下病、宫颈柱状上皮异位的经验方紫柏凝胶进行治疗观察。

紫柏凝胶君药为紫草，清热解毒、凉血活血。臣药为黄柏、莪术、金银花、苦参。黄柏清热燥湿、泻火解毒；莪术破血行气止痛；金银花为清热解毒良药，善解血毒；苦参清热燥湿、杀虫止痒。四药扶助君药加强清热解毒、燥湿兼以活血之力。佐药百部杀虫止痒，对君臣药有佐助之力。白及敛疮生肌，佐助创面愈合。冰片通诸窍、散郁火、消肿止痛防腐。儿茶为使药，能够收敛生肌祛湿。全方共奏清热祛湿、活血解毒、杀虫止痒、敛疮生肌之功。现代药理研究表明，紫草具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、调节免疫等作用[8]，紫草提取物能对抗HPV病毒的作用[9]；黄柏有抗菌、收敛、消炎的作用[10]；莪术能直接杀伤肿瘤细胞、抗病毒抗炎抗菌[11]；金银花具有抑菌、抗病毒、抗炎、解毒、调节免疫等作用[12]；百部体外试验可抗多种致病菌[13]；冰片为常用的透皮吸收促进剂，能促进黏膜对药物的吸收[14]，而且经过β-环糊精包结后，能防止其挥发，局部药物作用时间延长，药效稳定[15]。综上所述，紫草凝胶能显著改善宫颈HR-HPV感染的症状，治疗宫颈柱状上皮异位，降低病毒载量，改善宫颈细胞学特征、阴道镜图像及病理组织学指标。下一步我们尚需要扩大样本量做进一步的临床观察，并对药物作用机理进行深一层探讨。

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（收稿日期：2012-02-11，编辑：陈静）