微生态营养学干预肿瘤恶液质的临床对照研究

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[摘要] 目的 研究微生态营养学干预肿瘤恶液质的临床效果。 方法 选择2015年6月～2016年6月期间收治的60例胃肠道肿瘤恶液质患者，研究组30例予最佳支持治疗联合益生菌治疗，对照组30例仅予最佳支持治疗。治疗前后均测定体重，采用ELISA法检测血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+及NK细胞数，采用疲劳严重度量表（FSS）和生活质量（QOL）量表进行评估，并观察不良反应。 结果 两组治疗后血清IL-6、 TNF-α、IFN-γ水平均显著降低（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。对照组治疗后CD3+、CD4+、CD8+及NK细胞数均无显著变化（P>0.05），研究组CD4+、NK细胞数显著增加（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后FSS积分、QOL总分均显著改善（P<0.05），研究组QOL总分显著优于对照组（P<0.05）；研究组体重增长值明显多于对照组（P<0.05）。研究组不良反应发生率显著低于对照组（P<0.05）。 结论 从微生态营养学干预肿瘤恶液质安全、有效，值得推广与应用。

[关键词] 微生态营养学；益生菌；胃肠道肿瘤；恶液质

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）07-0008-04

[Abstract] Objective To research the effect of micro ecological nutrition intervene in malignant tumor fluid. Methods 60 cases of patients with gastrointestinal cancer dyscrasia from Junn 2015 to June 2016 were collected，the research group with 30 cases were treated with the best supportive therapy combined with probiotics，and the control group with 30 cases were only treated with the best support.Weight were measured，and the levels of serum IL-6， TNF-α and IFN-γ were detected by ELISA method，and cell number of CD3+， CD4+， CD8+ and NK were detected by flow cytometry，and were evaluated by fatigue severity scale （FSS） and quality of life （QOL） scale before and after treatment，and adverse reactions were observed. Results After treatment， the serum levels of IL-6， TNF-α and IFN-γ were significantly decreased after treatment of two groups （P<0.05），and there were no statistical significance between the two groups （P>0.05）.There were no significant change in the number of CD3+， CD4+， CD8+ and NK cells of the control group after treatment （P>0.05），and the number of CD4+ and NK cells were significantly increased of the research group （P<0.05），and there were no statistical significance between the two groups（P>0.05）.The scores of FSS and QOL were significantly improved of the two groups （P<0.05），and the QOL total score in the research group was significantly better than that of the control group （P<0.05）.The weight gain of the research group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）.The incidence of adverse reactions of the research group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）. Conclusion Micro ecological nutrition intervene in tumor dyscrasia is safe and effective，which is worthy of popularization and application.

[Key words] Micro ecological nutrition； Probiotics； Gastrointestinal neoplasms； Dyscrasia

恶液质存在于大多数（>80%）晚期癌症患者身上，近20%肿瘤患者直接死于恶液质，其中胃肠道肿瘤恶液质更为常见[1]。目前恶液质的定义尚不明确，一般认为是机体的综合性代谢变化过程， 以体重下降为最常见的症状表现，其它还包括厌食、疲劳、贫血、脂解作用增强、骨骼肌分解代谢增加而蛋白合成代谢减少等，同时很多患者常伴随病灶局部疼痛，且血液学、生化以及免疫指标均出现大幅偏离异常[2]。近年来我们已经对肿瘤恶液质机制及治疗方面做一些初步的研究，并发现炎症因子C反应蛋白（creactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、α腫瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）在癌症恶液质患者中升高明显，可能是癌性恶液质过程的重要细胞因子，提示炎症与恶液质之间的密切关系[3]。因此通过抑制或者调控非特异性炎症可能是控制恶液质发生和发展的有效手段。近年研究表明，益生菌（probiotics）有纠正宿主肠道内菌群紊乱的作用，有益于促进机体特异或非特异性免疫增强，从而改善机体免疫系统[2-4]。为此，本研究从微生态营养学的角度对胃肠道肿瘤恶液质患者进行了干预，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 胃肠道肿瘤恶液质标准[5]

①近3～6个月体重减轻5%以上（非水肿或浆膜腔积液丢失）；②在近12个月内体重减轻，体重指数（BMI）低于20.0 kg/m2；③进行性体重下降（1周内下降1 kg；2周内下降1.25 kg；3～6周内下降1.5 kg）；④至少满足以下2条：肌力下降；体力下降或疲劳；食欲减退；异常指标：CRP>5.0 mg/L，血红蛋白（hemoglobin，HGB）<120 g/L或白蛋白（albumin）<32 g/L。

1.2 纳入及排除标准

①年龄18岁以上；②病理确诊为胃癌、小肠癌、结直肠癌；③无法手术或经过治疗后复发，无法耐受或不接受或无需放化疗等积极治疗手段；④末次化疗时间结束至少1个月；⑤预计寿命不少于6个月；⑥符合胃肠道肿瘤恶液质标准；⑦研究经当地伦理委员会通过，患者签署知情同意书，遵守协议完成观察。排除标准：①正在接受其它可能对恶液质有改善及对炎症因子有影响的药物治疗，例如甲地孕酮、地塞米松、醋酸甲孕酮或强的松等；②正在接受各种抗生素、铋剂、药用炭等吸附和杀灭活菌药物治疗；③合并各种严重感染、消化道出血、胃肠道梗阻等。

1.3 一般资料

选择2015年6月～2016年6月期间收治的60例胃肠道肿瘤恶液质患者，随机分为研究30例和对照组30例，研究组男性17例，女性13例，年龄39～70岁，平均（54.4±4.21）岁；对照组男性19例，女性11例，年龄41～74岁，平均（56.2±4.33）岁；两组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.4 干预方法

对照组仅予最佳支持治疗：沙利度胺（苏州长征-欣凯制药有限公司，国药准字H20100186），初始剂量100 mg/d，日增50 mg直至200 mg/d，睡前口服 1 次；塞来昔布（辉瑞制药有限公司，国药准字J20120062）。初始剂量400～600 mg/d，之后可按需要增加，2次/d。研究组在对照组的基础上加服贝飞达（双歧三联活菌胶囊：长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌）420 mg/d，3次/d。两组均连续服用1个月。

1.5 观察指标

1.5.1 体重 治疗前后患者去鞋、着内衣测定体重，使用同一磅秤。

1.5.2 实验室检测 治疗前后患者采集静脉血5 mL，用ELISA 试剂盒（青岛海博生物科技有限公司）检测血清 IL-6、TNF-α 和 IFN-γ水平；用FACSCaliur 流式细胞仪（ 美国 BD 医疗器械公司）检测CD3+、CD4+、CD8+及NK细胞数。具体步骤严格按照说明书进行。

1.5.3 疲劳及生活质量（quality of life，QOL）评估 治疗前后患者均接受疲劳严重度量表（fatigue severity scale，FSS）[6] 评估主观疲劳严重程度；同时接受癌症QOL评估，指标包括食欲、疼痛、睡眠、疲劳、精神、面部表情、 日常生活、对癌症的认识、对治疗的认识、治疗副反应、家庭及同事的理解与配合等，满分为60分，50～60分为良好，40～49分为较好，30～39分为一般，20～29分为差，20分以下为极差[7]。

1.5.4 不良反应 观察并记录不良反应发生情况，如出现不可接受的毒副反应（如严重副反应或不可逆的三级毒性）将退出试验。

1.6 统计学方法

采用SPSS15.0软件对数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清IL-6、 TNF-α、IFN-γ水平比较

两组治疗后血清IL-6、 TNF-α、IFN-γ水平均显著降低（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+及NK细胞数比较

对照组治疗后CD3+、CD4+、CD8+及NK细胞数均无显著变化（P>0.05），研究组CD4+、NK细胞数显著增加（P<0.05），组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后FSS积分、QOL总分、体重增长值比较

两组治疗后FSS积分、QOL总分均显著改善（P<0.05），研究组QOL总分显著优于对照组（P<0.05）；研究组体重增长值明显多于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 两组不良反应比较

对照组发生腹痛2例，口鼻黏膜干燥2例，面部浮肿1例，女性月经失调1例，偏头痛2例，嗜睡3例，感觉迟钝1例，不良反应发生率为40.0%；研究组不良反应发生率为0。研究组不良反应发生率显著低于对照组（χ2=15.000，P=0.000）。

3 讨论

早期观察基本上确认了恶液质是一种伴随癌症晚期出现的现象，解决恶液质问题的根本是解决肿瘤问题。但多数恶液质患者几乎无法接受任何重大肿瘤减负治疗，包括手术及放化疗，所以在这种情况下自然谈不上解决肿瘤问题了[8]。80年代开始，西方逐渐出现一些试图干预恶液质的临床研究，有些试图针对体重下降进行营养干预，但最终的观察结果表明恶液质的体重下降与饥饿完全不同，营养干预的效果基本上不明显[9]。而一些具有抑制系统性炎症的药物如沙利度胺、选择性COX-2抑制剂等目前仍处于临床研究探索阶段。因此，进一步探索肿瘤恶液质的治療方法显得十分有意义[10]。

近年研究表明恶液质的本质是局部及系统性的先天免疫（非特异）炎症失调[11]，动物实验最早提示了肿瘤相关的恶液质与炎症因子有关，已经证明IL-1β、IL-6、TNF-α和厌食、体重下降有关；还有研究表明肿瘤患者外周血IL-6浓度与全身炎症反应标志物CRP正相关[12]；为人体输注低剂量的IL-6可导致骨骼肌合成减少；TNF-α抑制肌肉特异性转录因子MyoD的合成，从而减少肌肉生成[13，14]。因此通过抑制炎症来控制恶液质的发展，可以直接提高患者的生存期和生存质量，临床上达到带瘤生存的目标。

研究表明，肠道菌群失调容易引发多种疾病，尤其是结肠癌的发生发展[15]。肠道菌群是一个庞大复杂的生态系统，也是组成机体完整的重要成分，正常情况下呈稳态，一旦发生紊乱将会影响肠道生理功能、营养物质消化吸收及机体免疫系统发生改变。研究认为，通过纠正肠道菌群紊乱有益于抑制结肠癌的发生[16]。胃肠道肿瘤患者由于经过手术及多次的化疗、放疗，所以容易导致肠道结构的改变、饮食改变、胃肠道损伤产生细菌移位，以及继发各种感染而使用抗生素，这些均容易导致肠道菌群失调。Bindels LB等[12]研究发现，给白血病恶液质小鼠口服嗜酸乳杆菌可减少肌肉萎缩标志物（Atrogin-1、MuRF1 LC3、组织蛋白酶L）的表达，及炎性细胞因子（IL-4、IL-6、单核细胞化学引诱物蛋白1、粒细胞集落刺激因子）分泌。这提示肠道微生物群可用于治疗白血病恶液质相关的炎症及肌肉萎缩，也提示临床通过补充益生菌也可能治疗肿瘤恶液质[16，17]。

微生态营养学在医学上又被称为生态免疫营养，同时兼备药理作用与营养作用，它作为一门新的生命科学分支，对现代人的疾病防治与保健有着重要的理论与实践意义[18]。肠道微生态营养主要是指肠道微生态制剂。益生菌是常用的肠道微生态制剂之一，具有改善矿物质的吸收、增加肠动力、稳定肠道屏障、调节肠道生理功能、减少疼痛知觉及刺激免疫系统等多重功能。研究表明，益生菌能增强非特异性免疫功能，包括中性粒细胞的吞噬活性和NK细胞的细胞毒性。巨噬细胞是引起机体非特异性免疫的重要因素，可分泌细胞因子，促进免疫细胞的增殖、分化或增强免疫反应。研究发现益生菌可激活巨噬细胞的产物， 如鼠李糖乳杆菌HN001能使人体内NK细胞数量增多，干酪乳杆菌能增强NK细胞的细胞毒性[13]。同时，还可增强特异性免疫功能，可通过刺激机体产生细胞因子来刺激B细胞分泌IgA，增加机体IgG 的分泌，抑制IgE 的产生，调节活化辅助性T淋巴细胞和巨噬细胞等[19]。

鉴于益生菌对免疫系统的刺激作用，已有大量关于益生菌运用在溃疡性结肠炎、结肠袋炎、克罗恩病、肠易激综合征、腹泻、放疗所致的肠道损伤及变态反应性疾病如变应性鼻炎、哮喘、湿疹和食物过敏症等的治疗或研究[14，15]。目前国内外无论是基础研究还是临床研究，均鲜见益生菌对肿瘤恶液质作用的相关报道。本研究结果显示，研究组治疗后血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平均显著降低，CD4+、NK细胞数显著增加，与接受最佳支持治疗的对照组相似，但研究组无不良反应，体重增加值显著大于对照组，生活质量显著优于对照组[20]。说明益生菌可通过调节宿主肠道内菌群状态间接改善机体的特异或非特异性免疫，增强机体免疫系统功能，改善患者厌食、体重下降等症状，提高患者的生活质量。

综上所述，微生态营养学干预肿瘤恶液质安全、有效，但限于本研究的样本数少，随访时间短，所以进一步结论有待大样本、多中心研究。

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（收稿日日期：2016-12-22）