小儿癫痫持续状态的发病机制及治疗进展

【关键词】 癫痫；持续状态；儿童

文章编号：1003-1383(2011)04-0502-04 中图分类号：R 749.1+7 文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.04.051

癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）是小儿神经系统常见的危重症之一，是一种以反复或持续的癫痫发作为特征的病理状态。据流行病学调查显示，SE的年发病率为(18.1～40.0)/10万［1-2］，小儿SE占癫痫患者的10%～20%，以强直-阵挛持续状态最为常见。SE可引起以神经系统为主的全身各重要脏器的严重损害，其持续时间越长，系统损害及病死率越高［3］。据文献报道［4］，全面惊厥性SE发生20 min左右就会出现脑代谢异常，持续状态超过1 h脑细胞就出现不可逆转的器质性损害，持续时间在8～10 h常留有神经系统后遗症，持续时间10 h以上可导致患者死亡。2%～20%癫痫患儿直接死于癫痫持续状态，50%左右SE患儿出现精神发育迟缓。如果临床医生不能及时准确的诊断，并有效的控制发作、正确使用抗癫痫药物、预防发作，可能会引起严重的后果。本文就癫痫持续状态的发病机制及治疗进展综述如下。

癫痫持续状态的定义及其发病因素在癫痫持续状态的定义中，持续时间的长短一直是人们争议的话题。1964年国际抗癫痫联盟（ILAE）建议将癫痫持续状态定义为：发作持续足够长的时间或频繁发作形成固定的、长时间的癫痫状态。1981年ILAE将SE定义为一次发作持续足够长的时间或反复出现发作，在发作间期患者未完全恢复正常。但均未就具体发作持续时间给予规范化明示，直至1993年美国癫痫持续状态基金会推荐的定义才明确持续时间为：两次或两次以上的发作意识状态没有恢复或1次发作超过30 min。ILAE认定不管是单次发作，还是意识不能恢复的多次发作，都应超过30 min才能称为SE。根据传统定义的观点：持续30 min之后才开始治疗，必然会耽误患儿的治疗时机。因而2001年，ILAE提出新的SE定义：即持续超过这种发作类型大多数患者持续时间后，发作仍然没有停止的临床征象或反复的癫痫发作，在发作间期中枢神经系统的功能没有恢复到正常基线。此次提出的新定义中将“超过这种发作类型大多数患者持续时间”作为诊断SE的标准，弥补传统定义中的不足。2008年有学者明确提出“连续发作超过5 min就可诊断为SE” ［5］，目前该定义被越来越多的学者所认可。同年，Wasterlain等［6］把SE的时间定义分为三类：①临界的SE：指持续或反复的痫性发作持续5 min以上，而且发作间期意识没有完全恢复；②已发生的SE：指临床或脑电图上痫性放电持续30 min以上，两次发作间意识未完全恢复；③隐匿的SE：也称昏睡期，是SE能量耗竭期，此期痫性发作原有的特征性运动症状和脑电图表现都变得不明显。SE可由原发性及继发性的原因引起，以继发性多见，包括颅内感染、脑外伤、脑囊虫病、脑血管病、颅内肿瘤、脑先天畸形、药物中毒、变性及脱髓鞘性疾病等原因。原发者多系难治性癫痫患者。诱发因素中最常见者为突然停药、漏服药物、药物更换或减量不当。其次为发热、感染、熬夜、紧张、惊吓、代谢紊乱等。此外停用其它镇静剂，服用异烟肼、三环或四环抑郁药等也可诱发［7］。

SE的病理生理改变及继发脑损伤的机制1.SE的病理生理改变 SE的发作形式有很多种，可简要分为两大类：惊厥性持续状态（CSE）和非惊厥性持续状态 (NCSE)。其中CSE包括全身强直-阵挛发作、强直性发作、肌阵挛性发作、部分性惊厥发作、一侧性癫痫发作等，NCSE包括复杂部分性发作、失神发作等。因两者的病理生理学基础不尽相同，对预后的影响也有一定的差异。SE过程中，海马是恒定被激活的部位。脑内神经元呈现的主要病理生理改变包括：①神经细胞兴奋性氨基酸递质尤其是谷氨酸过量表达，往往以神经元树突和胞体的损伤为特征。②海马齿状核颗粒细胞γ-氨基丁酸（GABA）受体介导的抑制性突触传导功能丧失［8］。CSE时，脑细胞的异常放电活动使脑的代谢率增高，血流量、氧耗量和葡萄糖摄取量都大大增加，约为正常的2～4倍。在惊厥初始的代偿期，脑的血流灌注增加，从而维持异常放电并供给肌肉抽动所需能量。当惊厥不止，氧和葡萄糖不足，血循环不能清除乳酸和CO2时，则出现代偿失调，细胞和组织功能衰竭，脑的血流灌注不足，并因代谢性酸中毒及代谢紊乱等综合因素出现脑水肿和颅内高压。同时其他系统代谢相关并发症相继出现，如代谢性酸中毒、高热、低血糖、休克、高血钾、肌红蛋白尿等，继而发生心律紊乱、肺水肿等，最后导致心、肝、肾、肺等多器管功能衰竭，是患者常见的死因［9］。NCSE一般不会引起多系统的功能紊乱，但在持续癫痫放电时，兴奋性氨基酸的过度释放可由N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体介导，对神经元产生兴奋毒性损伤。

2.继发脑损伤的机制 Fujikawa DG认为CSE的发病机制主要是神经细胞兴奋性中毒、神经细胞内的能量耗竭、自由基的大量产生以及神经细胞的凋亡［10］。SE反复发作可造成神经元的不可逆损伤，引起认知障碍、智力倒退、行为异常等神经后遗症的发生。已有文献资料显示：惊厥性SE，尤其为全身强直-阵挛性SE较其它类型的癫痫持续状态预后差，死亡率高［11］。临床统计学资料表明［12］，全身痉挛性癫痫持续状态（GCSE）后，慢性脑病和脑萎缩的发病率为6%～15%，局灶神经症发病率为9%～11%，提示脑损伤与SE有关。近年来研究认为SE后脑损伤的机制如下［13］：①SE发生后导致全身生理改变，启动了导致神经元死亡的不可逆程序，致使神经元进行性损伤，当全身生理改变参数恢复正常时，神经元损伤仍继续存在；②癫痫发作时脑组织对葡萄糖及其底物的利用受限，氧的利用减小，导致GABA浓度降低或受体减少，神经元突触后膜的抑制作用减弱，激发神经元过度兴奋及神经元放电扩散，从而激发和维持SE导致神经元进行性损伤；③SE导致的神经元损伤可由兴奋性神经元活动过度引起。谷氨酸是最常见的兴奋性神经递质，对NMDA受体有高度特异性，在SE中NMDA受体通道激活，并激活许多细胞内的病理过程，调节神经元过度兴奋，可调控神经元损伤。

癫痫持续状态的治疗1.治疗原则及抢救程序 SE是一个动态、不断变化的过程，最近研究已发现，癫痫发作一开始就有神经元坏死，因而迅速终止SE是阻止病情进展，防治神经元大量坏死的关键。SE常可留下永久后遗症，甚至可导致死亡，而积极有效地治疗可减少后遗症和死亡率。其防治的原则是：①尽快控制临床癫痫发作和脑细胞的异常放电；②确保足够的脑氧供应，维持心肺功能，防止并发症；③积极寻找病因及诱因，及时治疗原发病，避免诱因；④发作停止后，应采取有效措施防止复发。治疗SE需要确立一个抢救治疗程序，国内外各医疗单位抢救治疗SE的步骤尽管有差别，但基本按照以下内容进行抢救：①接诊后迅速吸氧、吸痰，保证呼吸道通畅，监测生命体征并维持其稳定，同时做好抢救呼吸抑制和心肺功能不全的准备，如气管插管、呼吸机及各种抢救药品等；②简要询问病史、查体，并开通静脉通道，同时抽血查血常规、肝肾功能、电解质、血气分析，如有条件可查抗癫痫药物浓度，必要时收集尿液标本做代谢病筛查；③选择合适的止惊药物。

2.小儿SE的药物治疗 治疗SE的药物主要有安定（DZP）、苯巴比妥（PB）、咪唑安定（MID）、氯羟安定（LZP）、磷苯妥英（FPHT）、丙戊酸钠(VPA)等，其中安定(地西泮)为首选药物，作用快，1～3 min即可生效，但作用持续时间较短。其主要的副作用是呼吸抑制、血压降低、呼吸道分泌物增多。马艳［14］采用静注+静滴维持的方式治疗46例SE患儿，首次静注剂量为 5～10 mg，注射速度每分钟5 mg(新生儿每分钟0.1～0.2 mg)，如未控制，5 min后再静注相同剂量1次，同时立即予安定20～50 mg+5% GS 50～200 ml静滴维持，结果91.30%的患者在3 h内控制发作，且无严重不良反应。说明安定治疗癫痫持续状态安全、有效。苯巴比妥为长效巴比妥类药物，起效较慢，肌注后20～30 min才起作用，1～12 h血药浓度达到高峰，主要用于安定控制后作为长效抗癫痫药使用，对脑水肿、脑缺氧有保护作用，但剂量过大时可抑制呼吸。蔚荣策［15］用地西泮联合苯巴比妥治疗28例SE患儿，在给予地西泮控制发作后，予苯巴比妥针0.2～0.3 g肌注，每6～8 h一次，24～72 h后停用，结果治愈率达到89%，无一例出现呼吸抑制等不良反应。表明地西泮联合苯巴比妥治疗癫痫持续状态疗法，简便实用，安全有效，适合基层医院应用。咪唑安定又名咪达唑仑，是一种新型的水溶性二氮卓类药物，刺激性小，吸收迅速，代谢快，作用时间短，在中枢神经系统作用的时间较长。于哩哩等［16］采用咪达唑仑15例SE患者，效果较好，13例完全控制，总有效率为86.7%，认为咪唑仑达是一种安全可靠，起效快，副作用小的抗癫痫药物，可作为小儿SE或难治性SE的首选药物。氯羟安定又名劳拉西泮，其作用较安定强约5倍，持续时间长3～4倍，半衰期长达12～16 h，用量为0.1 mg/kg，以每分钟1～2 mg的速度静注［17］，首次治疗最大剂量不超过5 mg为宜。一般注射后3 min内可控制发作，若不能控制，可在5 min后重复应用同样剂量。注射时亦应注意呼吸抑制。磷苯妥英是苯妥英钠的前体，是目前最为理想的急救新药，为水溶性，可以肌注，吸收完全，达脑峰浓度需37 min，半衰期为7.5 min。据报道与劳拉西泮联合应用是抗癫痫持续状态最好的配伍［8］，用法为：负荷量：20 mgPE/kg(磷化苯妥英钠以苯妥英钠等效量PE表示）静脉滴注，不超过150 mg/min，可在进行下一步治疗前再给5 mg/kg。常见的不良反应是紫色手套综合征、低血压和心律失常。丙戊酸钠是广谱抗惊厥药，主要在中枢神经系统起作用，根据病情首剂量为15～20 mg/kg在3～5 min静脉注射，以后按1 mg/(kg•h)速度静脉滴注维持治疗。若已口服丙戊酸钠或德巴金者，则可根据口服剂量酌减。它具有广谱、耐受性强、无呼吸抑制及降压的不良反应［18］。药物是治疗SE的主要方法，但对于经药物治疗仍无法控制的难治性癫痫持续状态（RSE），可考虑手术切除致痫灶以挽救患者生命。致痫灶定位需结合临床症状、脑电图、结构成像（MRI）及功能成像（SPECT或PET）结果进行综合分析。手术后需继续进行脑电图监测，如脑电图监测无痫样放电，亦无临床发作，仍需口服抗癫痫药1年以上。

3.小儿SE的院前处理 SE常在家中、托幼机构、学校及其他院外环境中发生，故积极宣传SE的现场急救知识特别重要。如让患儿迅速脱离危险环境，维持呼吸功能，注意患儿体位，不要强行制止患儿抽动等。近年来，人们开始关注用新的抗癫痫药物和新的给药途径终止发作，陆续出现了地西泮、咪达唑仑经直肠或鼻腔给药，劳拉西泮等口含的报道，其效果和安全性也逐渐被接受。能够渗透黏膜的药物注入直肠后可迅速、充分吸收。终止痫性发作的苯二氮卓类，多数都被临床证实能够直肠使用，其中地西泮起效最快，在儿童给药中，直肠给地西泮后5～10 min内血药浓度就能达到治疗效果。咪达唑仑本身是水溶性的，但在直肠内会变成脂溶性的而被很好吸收。对于癫痫患者的看护人来说，患者出现频繁的痫性发作或持续状态时，最容易接受的给药方法是经直肠给地西泮或舌下含服劳拉西泮。但当患者抽搐时，口服和舌下给药都很困难，也很危险。因而经鼻腔给药有一定的优势，目前提倡经鼻腔给药的适应证主要是癫痫频繁发作或持续状态，而又不能通过静脉给药者。经鼻腔给予地西泮在5～15 min内就能达到最高的血药浓度，经鼻腔给咪达唑仑达峰浓度的时间为5～20 min，平均为10 min。Liefarrd等［19］研究认为咪达唑仑可改变GABA受体的调节而增加其疗效，但经鼻腔给药的缺点是当合并上呼吸道感染或患儿哭闹时药物疗效会降低。

综上所述，SE是一种需紧急治疗的医学急症，其预后取决于病因、发作类型、持续时间及控制时间。临床医生应及时准确诊断，正确掌握SE的治疗方法，尽快、尽早、有效地终止惊厥发作，包括行为发作和电生理上的发作，去除诱因，减少并治疗并发症。

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(收稿日期：2010-12-10 修回日期：2011-06-28)

(编辑：潘明志)