阿司匹林联合氯吡格雷治疗进展性脑梗死的有效性与安全性

打开文本图片集

摘要：目的 评价阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性进展性脑梗死的疗效及安全性。方法 收集2012年1月—2014年7月在山西省汾阳医院神经内科住院治疗的进展性脑梗死患者122例，随机分为试验组60例，对照组62例，试验组用阿司匹林联合氯吡格雷治疗，对照组单用阿司匹林治疗。治疗前后使用NIHSS评分、Barthel指数、改良Rankin量表（mRS）评分对两组患者在不同时间点进行评分，比较其临床疗效。结果 与对照组相比，试验组在各时间点的NIHSS评分更低，Barthel指数较高，mRS评分较低，差异均有统计学意义。治疗期间无严重不良反应发生。结论 阿司匹林联合氯吡格雷可以改善进展性脑梗死患者预后、减轻致残，具有较高的安全性。

关键词：进展性脑梗死；阿司匹林； 氯吡格雷

中图分类号：R743 R255 文献标识码：A

文章编号：16721349（2015）03036603

进展性脑梗死是脑梗死中常见而严重的临床亚型，2010年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》推荐对于不符合溶栓且无禁忌证的缺血性脑卒中患者，应在发病后尽早给予口服阿司匹林治疗[1]。但常规服用阿司匹林对进展性脑梗死患者疗效差，因此探寻针对进展性脑梗死有效的治疗办法尤为重要。本研究针对急性脑梗死经常规口服阿司匹林后仍有进展的患者采用联合氯吡格雷双联抗血小板聚集取得一定疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2012年1月—2014年7月在山西省汾阳医院神经内科住院治疗的进展性脑梗死患者122例。入选标准：符合2005年《中国脑血管病防治指南》的诊断要点[2]。所有患者（未进行溶栓治疗）在确诊后（ 发病24 h内）立即口服阿司匹林100 mg/d，但仍出现脑梗死病情进展。进展性脑梗死诊断采用欧洲进展性卒中研究组定义法[3]：即采用斯堪的那维亚（Scandinavian Stroke Scale，SSS）评分系统；在发病最初3 d内任何2次连续评估，上、下肢运动、眼球运动、意识水平4项中有任何1项≥2分的加重和（或）语言功能项中有≥3分的加重。 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分<21分；头颅CT或MRI证实并除外脑出血；既往卒中未遗留明显后遗症，改良Rankin量表（mRS）评分≤1分；签署知情同意书。

排除标准：因发热、感染、血压过低、电解质紊乱等原因引起病情加重者；合并严重心、肺、肝、肾功能不全及血液系统疾病；难以控制的高血压，血压>180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；实验室检查提示凝血功能异常；3个月之内有脑出血病史；任何近期（30 d内）活动性出血；近2周内接受过大手术。

1.2 研究方法 122例患者随机分成两组，试验组60例，对照组62例。对照组口服阿司匹林肠溶片100 mg，1次/天；试验组口服阿司匹林肠溶片100 mg，1次/天，在发现病情加重时加用硫酸氢氯吡格雷（波立维），首次300 mg，之后75 mg，1次/天，疗程14 d。14 d后两组患者均为口服阿司匹林100 mg，1次/天进行二级预防。治疗期间两组患者根据病情轻重及基础疾病，酌情给予降压、降脂、控制血糖、脱水、脑保护等治疗，禁用扩张血管药物、活血化瘀类中药制剂其他抑制血小板聚集或抗凝药物。

1.3 疗效判定标准 采用NIHSS评估治疗前和治疗后14 d、30 d和90 d两组患者神经功能障碍程度，治疗后14 d、30 d和90 d使用日常生活能力量表中的Barthel指数评估神经功能障碍康复程度，90 d时使用mRS进行综合生活能力评估。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差

（x±s）表示，均数比较应用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组基础资料 治疗前两组患者在性别、年龄、危险因素、既往史、神经功能缺损程度等方面差异无统计学意义，两组基础资料均衡且具有可比性。详见表1。

2.2 两组患者治疗前后NIHSS评分比较 两组患者治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义（t=1.05 P=0.298）。

2.3 两组治疗后Barthel指数、mRS评分 试验组30 d Barthel指数高于对照组，90 d时更明显；90 d时mRS评分明显低于对照组。详见表2。

与治疗前比较，试验组治疗后14 d（t=2.45，P=0.016）NIHSS评分降低，30 d（t=5.84 P=0.000），90 d时（t=9.28 P=0.000）NIHSS评分降低更加明显。对照组在治疗后14 d（t=2.56，P=0.012），30 d（t=5.16，P=0.000），90 d（t=8.77，P=0.000）较治疗前也有下降。与对照组比较，试验组14 d、30 d时NIHSS评分均低于对照组，90 d时降低更明显，差异均有统计学意义。详见表2。

2.4 不良反应 两组患者治疗前后血尿便常规、凝血及肝肾功能检查结果均在正常范围内。试验组有5例出现了肉眼血尿，3例上消化道出血；对照组有3例肉眼血尿，2例上消化道出血，1例黑便，经对症处理后消失，没有中断药物治疗。试验组在治疗后的6 d～10 d， 42例患者行头颅CT、18例行头部MRI检查，均未见颅内出血。

3 讨 论

进展性脑梗死占全部脑梗死的26%～43%。患者神经功能缺损症状一般在发病后6 h至1周内进展。其发生与血栓的扩展或再形成、侧支循环不良、脑灌注压下降、再灌注损伤、脑水肿等密切相关[4]。脑梗死后早期神经功能损害的加重是由于梗死本身机制的作用，引起缺血半暗带进一步损伤的结果；而晚期病情进展则多由全身因素所致，如发热、感染、深静脉血栓等[5]。溶栓治疗是目前急性缺血性卒中最有效的治疗手段，然而由于时间窗限制及其他条件，临床上真正进行溶栓治疗的人群很少。抗血小板药物目前使用最多的是阿司匹林，它能不可逆地抑制血小板环氧化酶，阻断血栓素A2的生成，抑制血小板聚集。在急性缺血性卒中48 h内给予阿司匹林治疗，已经被证明能够降低卒中复发率和死亡率，然而，它只能预防至多1/5的卒中复发[6]，并且对进展性脑梗死无明显效果，氯吡格雷则主要通过选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体结合，进而阻断ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，最终抑制血小板聚集。与阿司匹林相比，氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集的抑制作用更明显。因此从机制上分析，两药合用可以弥补单用阿司匹林的不足，在脑梗死急性期可加强抗血小板作用。CLAIR研究[7]和CARESS[8]试验用微栓子信号评价发病7 d内颅内外大动脉狭窄的急性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者。急性抗血小板治疗的有效性，两项研究均表明氯吡格雷和阿司匹林联合治疗较阿司匹林单一治疗更能减少微栓子信号。

本研究针对发病72 h内经使用阿司匹林后病情仍有进展的患者加用氯吡格雷，结果发现联合抗血小板治疗组的NIHSS评分在发病14 d、30 d均较对照组低，在90 d时差距更明显，30 d时Barthel指数高于对照组，90 d时更明显；90 d时mRS评分明显低于对照组，表明联合抗血小板治疗在改善神经功能缺损方面起效快，疗效显著，在发病3个月时能够明显提高患者的日常生活能力，减少致残。林智等[9]报道，经短期使用（6 d）阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性进展性脑梗死，联合治疗组的病情进展持续时间较对照组（单药治疗）短；治疗组的SSS评分较对照组高。

Match study发现在卒中患者中预防缺血性事件阿司匹林+氯吡格雷联合并不优于氯吡格雷单一治疗，且有更多的出血风险[10]。本试验患者接受治疗18个月，且患者多为小血管疾病，这与颅内出血风险增长是相关的。CHANCE研究发现与安慰剂加阿司匹林组相比，在TIA或轻型卒中发生后24 h内使用阿司匹林和氯吡格雷联合治疗可显著降低90 d内卒中发生风险达32%，且相对短期使用不增加中度或严重出血风险[11]，在MATCH研究亚组分析显示[9]，缺血性卒中发病7 d内给予联合治疗，可使致残性或非致死性卒中RR值降低17%，且在3个月内不增高出血风险。以上研究表明经短程使用双抗治疗，患者的获益远大于风险，本试验组所纳入患者NIHSS评分相对较低，且服用双联抗血小板药物时间短，故消化道、泌尿道等出血风险小，更未发生颅内出血转化。

本研究表明，针对神经功能缺损相对较轻的进展性脑梗死患者经短期使用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板聚集，可明显改善神经功能缺损，提高患者的日常生活能力，减少致残，减轻个人、家庭、社会的负担。由于本研究病例数较少，且为单中心临床研究，期待多中心、大规模、随机对照临床研究进一步证实。

参考文献：

[1]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，43：146153.

[2]饶明俐. 中国脑血管病防治指南[M].北京：人民卫生出版社，2007：4647.

[3]Birschel P，Ellul J，Barer D.Progressive stroke：Towards an internationally agreed definition[J].Cerebrovasc Dis，2004，17：242252.

[4]Thanvi B，Treadwell S，Robinson T.Early neurological deterioration in acute ischemie stroke：Predictors，mechanisms and management[J].Postgrad Med，2008，84：412417.

[5]徐雪东，徐依成，胡文立.进展性缺血性卒中相关危险因素分析[J].脑与神经疾病杂志，2009，17：5861.

[6]Antithrombotic Trialists’Collaboration.Collaborative metaanalysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death，myocardial infarction，and stroke in high risk patients[J].BMJ，2002，324：7186.

[7] Wong KS，Chen C，Fu J，et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis（CLAIR study）：Randomised，openlabel，blindedendpoint trial[J].Lancet Neurol，2010，9：489497.

[8] Markus HS，Droste DW，Kaps M，et al.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embolic signal detection：The Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis（CARESS） trial[J].Circulation，2005，111：22332240.

[9]林智，苗岭.阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性进展性脑梗死的临床观察[J].神经病学与神经康复学杂志，2012，9：6870.

[10]Diener HC，Bogousslavsky J，Brass LM，et al.Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in highrisk patients（MATCH） randomised，doubleblind，placebocontrolled trial[J].Lancet，2004，364：331337.

[11]王伊龙，王拥军.氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性轻型卒中或短暂性脑缺血发作[J].中华内科杂志，2013，52：771772.

（收稿日期：20141010）

（本文编辑王雅洁）